В возрасте пятнадцати лет, она сыграла свою первую роль в пьесе "Дурное семя" ("The Bad Seed") в школьной постановке. Она играла мать, которая совершает самоубийство. После выпуска, Шэрил Ли некоторое время посещала Американскую Академию Драматических Искусств в солнечном городе Pasadena, Калифорния. Она ушла после первого семестра, и продолжала обучение на летних программах в школе искусств штата Северная Каролина и в Национальном театре в Денвере, в котором появлялась в постановке "Преступления сердца" ("Crimes of the Heart"). После краткого обучения в Университете Штата Колорадо, Ли встретилa режиссера в Сиэтле, который собирался создать театр. Она переезжает в Сиэтл, где появляется в различных ролях, участвует и занимается в профессиональных актерских мастерских, снимается в нескольких образовательных видеофильмах для школ. 

В Сиэтле же известный режиссер Дэвид Линч и нашел Шэрил Ли. В то время он снимал пилотный эпизод для Twin Peaks и предложил ей роль Лоры Палмер, спросив Ли: "Как Вам понравится быть завернутой обнаженной в пластик на морозе? " Она согласилась и получила роль в пилоте, и шестью месяцами спустя представился шанс переехать в Los Angeles для съемок в сериале Twin Peaks. В то время Lynch не знал, в какой роли хотел бы видеть Ли, так как Лора Палмер по сюжету фильма умерла, но в конце концов придумал Мэдлен Фергюсон, кузину Лоры.
Twin Peaks стал дебютом Ли на киноэкране. Успех Ли в Twin Peaks привел ее к возможности сыграть ведущую роль в мини-сериале NBC-TV "Любовь, Ложь и Убийство" и в эпизодической роли в фильме Дэвида Линча "Дикие Сердцем" (Wild at heart). Она также снималась в нескольких сценах для фильма"Я люблю Вас до смерти " как одна из многих любовниц героя Кевинa Клинa. К сожалению, эти сцены закончили свою жизнь в кино на полу монтажной. 
В 1992 году Шерил Ли повторно снимается в роли Лoры Палмер в фильме Дэвида Линча "Твин Пикс: Огонь, иди со мной" (Twin Peaks: Fire walk with me). В течение лета 92-го, Ли также появляется в киноверсии "Salome" Оскара Уальда с Аль Пачино. После "Огoнь иди со мной", Шэрил Ли появляется в сериале-антологии "Дневники Красной Туфельки" в эпизоде "История Джейка". Ли заявляет, что она никогда не появилась бы в этом эпизоде, если бы не знала Дэвида Духовны (они недолго встречались). Ли также отдает должное работе в "Дневниках Красной Туфельки", как избавившей ее от боязни сексуальных сцен. 

Покончив с "Дневниками Красной Туфельки", Шэрил Ли снимается в сериале корпорации CBS "Доктор Куин, женщина-врач", "Вечной "Гвиневре", кинофильмe "Идти по течению реки" компании АВС и совершенно недавно в "Дэвидe" компании TNT. Роли Ли в кино: Astrid Kirchher в "Backbeat" (отличный фильм!), Michelle в "Don't Do It", Tara в "Девушке из Джерси", также роль в "Падении", " Уважение" и " Родительская Ночь." В 1995 Ли получает награду: "Spirit of Sundance Woman of the Year" за ее работу в независимом кино. Она также появилась в "Примечаниях из Подземелья", который дебютировал в 1996 на Фестивале "The 1996 Sundance Film". Последние фильмы Ли, выпущенные летом 1997: "Bliss", в котором она играет женщину, которая борется сo своим мужем, чтобы достигнуть сексуальной гармонии и счастья; и "Этот мир, затем фейерверк", где она играет репрессированного полицейского из маленького городка, которая влюбляется в героя фильма Билли Зейна. Затем Ли снимается в "Кровавых апельсинах" в Мексике и в нашумевшем фильме Джона Карпентера "Вампиры", оба из которых вышли в прокат в 1998.
Шэрил Ли некоторыми из своих из своих любимых фильмов считает "Последнее Искушение Христа", "Крылья Желания", "Бетти Блу", "Выбор Софи", "Будучи Там" и "Гарольд и Мод." В свое свободное время, Ли любит читать, особенно биографии и историческую беллетристику. Ей нравится ходить пешком и вообще проводить время на открытом воздухе. Ли также обожает работать добровольцем с детьми и любит животных.